Theodor Fontane kam während seiner Lehrzeit bei Wilhelm Rose mit dem Berliner Literaturbetrieb in Kontakt. Er veröffentlichte seine erste Novelle Geschwisterliebe 1839, außerdem schrieb er erste Gedichte. In Leipzig war er Mitglied des literarischen Studentenvereins Herwegh-Klub und hatte Kontakte zu dem Redakteur Georg Günther. 1843 wurde er von Bernhard von Lepel in den literarischen Verein Tunnel über der Spree eingeführt, in dem er von 1844 bis 1865 Mitglied war.

Am 30. September 1849 entschloss er sich, den Apothekerberuf völlig aufzugeben und als freier Schriftsteller zu leben. Es entstanden zuerst politische Texte in der radikal-demokratischen Dresdner Zeitung. In diesem Jahr wurde auch sein erstes Buch veröffentlicht: Männer und Helden. Acht Preußenlieder.

Am 16. Oktober 1850 heiratete er Emilie Rouanet-Kummer. Sie zogen zusammen in eine Wohnung in Berlin. Anfangs hatten sie finanzielle Probleme, da Theodor Fontane keine Anstellung fand. Am 14. August 1851 kam als erstes Kind der Sohn George zur Welt († 1887 in Lichterfelde nach einem Blinddarmdurchbruch). Die drei darauf folgenden Söhne Rudolf (* 1852), Peter Paul (* 1853) und Ulrich (* 1855) starben kurz nach der Geburt. Als fünftes Kind wurde der Sohn Theodor (1856–1933) geboren. Auf die einzige Tochter namens Martha (1860–1917), genannt Mete, folgte 1864 schließlich sein letzter Sohn Friedrich († 1941 in Neuruppin).

1851 trat Fontane in die Redaktion der konservativ-reaktionären, pietistisch orientierten Neuen Preußischen (Kreuz-)Zeitung ein, zu deren Gründungskomitee unter anderem Otto von Bismarck gehört hatte. Für diese war er bis 1870 tätig. Ein Jahr später wurde er von der Centralstelle für Preßangelegenheiten angestellt. Für diese machte er Reisen nach London (1852) und lebte dort von 1855 bis 1859. Im August 1855 schlug Adolph Menzel Fontane für den Aufbau einer deutsch-englischen Korrespondenz in London vor. Der preußische Ministerpräsident Otto von Manteuffel genehmigte den Aufenthalt und sorgte für die finanzielle Absicherung. Fontanes Aufgabe war es, in London Presseberichte zugunsten der preußischen Außenpolitik in englische und deutsche Zeitungen zu lancieren. Er unterstand dabei dem Londoner Botschafter Albrecht von Bernstorff. Fontane, der auch deutsche Emigranten für die preußische Politik gewinnen sollte, nahm z. B. Kontakt zu Julius Faucher und Heinrich Beta auf. Wie Edgar Bauer berichtete, war Fontane „ein hiesiger Agent der Preußischen Regierung“. Mit seinen Berichten namens Englischer Artikel war er der Erste, der ein breiteres Publikum in Deutschland über die Präraffaeliten informierte, eine neue Kunstströmung in England.

Theodor Fontane, um 1860

Mit dem Regierungswechsel im preußischen Königshaus (1858) vertraute er auf eine künftige Liberalisierung in Preußen und beendete seine Korrespondententätigkeit in London, um nach Hause zurückzukehren. Hier fand er jedoch keine redaktionelle Anstellung und widmete sich nun der Reiseliteratur, die in der Mitte des 19. Jahrhunderts einen regelrechten Boom erlebte, denn nur wenige Menschen konnten sich das Reisen leisten. So fanden Artikel und Bücher über Reisen in den Orient, nach Europa und in andere Gebiete sowie die damit verbundenen Abenteuer und Gefahren reichliche öffentliche Aufmerksamkeit. Es erschienen die ersten Artikel über seine Heimatstadt Neuruppin, so etwa „Der Tempelgarten“ (ehemalige Gartenanlage des Kronprinzen Friedrich in Preußen) in der Kreuzzeitung. Aus den Reiseberichten, angereichert mit Geschichte und Geschichten, entstand 1861 das Büchlein Grafschaft Ruppin, das bereits ein Jahr später die zweite Auflage mit dem Obertitel Wanderungen durch die Mark Brandenburg erhielt. Bis wenige Jahre vor seinem Tode überarbeitete Fontane diesen ersten Band, der insgesamt fünf Auflagen erlebte, änderte und ergänzte ihn, zum Teil mit seinem ehemaligen Neuruppiner Nachbarsjungen, dem Kaufmann Alexander Gentz. Zum Wanderungswerk gehören noch weitere drei Bände sowie ein heute publiziertes, zu Lebzeiten unveröffentlicht gebliebenes Konvolut. Das Wanderungswerk bildet die Grundlage für das spätere epische Schaffen Fontanes.

Im Jahr 1864 reiste Fontane nach Kopenhagen, wo er über den Deutsch-Dänischen Krieg schrieb. Ab 1870 arbeitete Fontane als Theaterkritiker der Vossischen Zeitung. Im selben Jahr nahm er Urlaub, um im Deutsch-Französischen Krieg den Kriegsschauplatz Paris zu besichtigen. In Frankreich wurde er unter falschem Verdacht als deutscher bzw. preußischer Spion verhaftet, jedoch nach einer Intervention Bismarcks zu seinen Gunsten wieder freigelassen. Seine Erlebnisse schilderte er 1871 in dem Buch Kriegsgefangen. Erlebtes 1870.

Zwischen 1874 und 1876 unternahm Fontane mit seiner Frau diverse Reisen nach Österreich, Italien und in die Schweiz. Am Ende dieser Reisen entschloss er sich, nicht mehr für eine Zeitung zu schreiben. Stattdessen wollte er wieder als freier Schriftsteller leben. 1892 erkrankte er an einer schweren Gehirnischämie. Der Arzt riet ihm, seine Kindheitserinnerungen niederzuschreiben, um sich von der Krankheit abzulenken. Er folgte dem Rat und erholte sich wieder so gut, dass er Effi Briest und zwei weitere Romane (Die Poggenpuhls und Der Stechlin) sowie die autobiografische Schrift Von Zwanzig bis Dreißig vollenden konnte.